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青心酮在医药领域的研究
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摘要：民间以秃毛冬青(IlexPubescensHook et Arn varglaberChang)叶入药，有活血通络、消肿止痛作用。20世纪70年代，北京制药工业研究所与中国人民解放军157医院协作，对秃毛冬青叶的有效成分进行了
民间以秃毛冬青(IlexPubescensHook et Arn varglaberChang)叶入药，有活血通络、消肿止痛作用。20世纪70年代，北京制药工业研究所与中国人民解放军157医院协作，对秃毛冬青叶的有效成分进行了药理研究和临床研究，发现3′,4′-二羟基苯乙酮生理活性较为显著，有明显的扩张冠脉、降低心肌耗氧量、改善微循环、增强心肌营养性血流和扩张脑血管等作用。并于1982年12月通过鉴定，正式命名为青心酮，作为治疗冠心病心绞痛新药在临床推广。其后，人们发现青心酮还具有抗炎、抗氧化、抗黑色素生成等多种生理活性，并对其各种药理作用及机制进行了研究，同时为了指导临床用药，还对其毒理学和药代动力学进行了研究。本文对近40年青心酮在医药领域的相关研究进行综述。
1 合成
青心酮的合成采用Friedel-Crafts烷基化反应，邻苯二酚与乙酰氯、乙酸酐或醋酸等在Lewis酸催化下发生酰基化反应。采用的烷基化试剂和催化剂不同，青心酮产率不同。最早北京制药工业研究所采用乙酰氯为烷基化试剂，以无水三氯化铝为催化剂，以二硫化碳为反应介质，通过加热回流反应制备了青心酮，最终产率为37%[1]。Kim等[2]用相同的反应工艺制备了2-14C-青心酮，产率为29%。丁华琴等[3]以乙酸为乙酰化试剂，以三氟化硼为催化剂，以乙醚为反应介质，80 ℃反应4 h，青心酮的产率达到66.7%。
2 药理作用
2.1 抗血小板聚集 青心酮体外和体内都明显抑制二磷酸腺苷(ADP)、胶原和花生四烯酸(AA)诱导的兔血小板聚集，同时也明显抑制胶原和AA诱导的血小板释放5-羟色胺和肝素中和因子，剂量与效应相关，其作用机制是青心酮能够升高血小板环磷酸腺苷(cAMP)水平[4]。研究表明青心酮通过抑制血小板cAMP代谢酶磷酸二酯酶(PDE)的活性来升高血小板cAMP水平的，而对cAMP合成酶腺苷环化酶(AC)的活性无明显影响[5-6]。汪钟等[7]的研究表明青心酮是环加氧酶抑制剂，能够抑制AA代谢途径中的环加氧酶，从而抑制血栓烷A2(TXA2)的生成，因此青心酮体内和体外都能明显抑制AA和胶原诱导的血小板释放血栓素B2(TXB2)[8]。
2.2 治疗妊高症和胎儿宫内发育迟缓 体外实验表明，青心酮能调整胎盘脐动脉段和胎盘绒毛中TXA2与前列环素(PGI2)的比值而增加子宫-胎盘血液循环，提示青心酮可用于治疗病理妊娠高血压和胎儿宫内发育不良[9]。临床研究表明，青心酮能降低动脉压和血细胞压积，下调血浆TXB2/6-酮-PGF1α，使胎盘超微结构(如胞浆中空泡、粗面内质网、线粒体及胞膜表面的微绒毛等)病理性质改变趋于正常[10-11]。治疗胎儿宫内生长迟缓的临床研究表明青心酮临床治疗有效率为90.00%[12]。机制研究表明，青心酮能有效增加胎盘血管内皮细胞及平滑肌细胞一氧化氮合成酶(NOS)活性，调节血浆中一氧化氮/内皮素水平[13]，明显增加内皮祖细胞(EPCs)的迁移、黏附及增殖能力[14]，上调子痫前期患者胎盘滋养细胞中CO的产生量[15]，起到扩张血管，改善胎盘灌注量，减少细胞损伤，促进内皮修复，而达到治疗子痫前期的作用。
2.3 对生物膜的影响 石琳等[16-17]用荧光偏振法研究青心酮对血小板膜微观流动脂区微黏度和流动度的影响，发现青心酮可降低血小板膜流动性。彭东华等[18]研究还发现青心酮可升高老龄大鼠膜磷脂与膜胆固醇比值，并升高血小板总磷脂含量水平，同时也会升高血小板膜磷脂成分磷脂酰胆碱与磷脂酰乙醇胺的含量。
2.4 对血管缺氧应激的影响 药理研究表明，青心酮能通过调节TXA2与PGI2的比值而显著降低急性缺氧导致的狗肺血管应激和外周血管应激，但不改变脑血管应激，对心排血量和心率无影响[19]。治疗慢性肺心病的临床研究表明，青心酮能上调血液中cAMP与环磷酸鸟苷(cGMP)的比值[20]，抑制急性缺氧导致的肺动脉血管平滑肌细胞的增生[21]及其Ca2+水平[22-23]而使肺动脉血管舒张，同时降低慢性肺心病患者的血液黏度[24]，从而有效降低肺动脉压、肺血管阻力和体循环阻力，增加心排血量，减慢心率[25]。黄艳君等[26]用人脐静脉内皮细胞缺氧模型模拟血管缺血缺氧所导致的血管病变，发现青心酮可抑制缺氧诱导的细胞核因子-B(NF-B)、环加氧酶2(COX2)表达，对血管内皮细胞缺血缺氧损伤具有一定的保护作用。
2.5 对心肌的保护作用 Fan等[27]用青心酮0.5～1 mg·mL-1灌流豚鼠心室肌标本，发现可使心肌动作电位时程缩短，相对延长有效不应期，抑制肌力。杨秦飞等[28]的研究表明青心酮对心肌的肌力有轻微抑制作用，可使心肌收缩期缩短、舒张期延长，从而降低心肌做功和耗氧量，显著缓解心绞痛发作时心肌供氧不足。崔晓明等[29]的研究结果表明青心酮可减少兔缺血-再灌注时心律失常的发生，减轻线粒体损伤，使心肌细胞超微结构保持相对正常，同时还有适当防止乳酸脱氢酶(LDH)丢失及超氧化物歧化酶(SOD)活性下降的作用，说明青心酮可减轻心肌缺血-再灌注损伤而对心肌细胞有一定的保护作用。王莲芳等[30]研究了青心酮对离体大鼠心脏缺血-再灌注后心肌功能的影响，发现青心酮预处理和临床缺血预处理产生相似的心肌保护作用，明显促进心肌缺血-再灌注后心肌功能的恢复，增进心脏的收缩功能、心肌ATP含量，具有临床应用价值。周必强等[31]发现青心酮联合 Ⅱ停跳液对心脏模拟体外循环的缺血再灌注损伤具有保护作用。
文章来源：《生态毒理学报》 网址: http://www.stdlxbzz.cn/qikandaodu/2020/1228/470.html