附子毒理及减毒增效配伍的研究进展(5)

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附子始载于《神农本草经》，为毛莨科多年生草本植物乌头Aconitum carmichacliiDebx. 子根的加工品［1］。以四川、湖北、湖南等为主要产地［2］，其中四川省江油市（中坝）所产的川附子为道地药材［3］。在临床中应用广泛，对于心力衰竭、风湿性心脏病、冠心病、低血压、休克等疾病疗效卓著［4］。附子具有大毒，治疗窗窄，质量变异性大，大部分毒理作用的总结多建立在临床观察的基础上而不是现代药理学研究。中药相互配伍作用通过多渠道、多层次、多靶点发挥作用，标准化的毒控体系及配伍方案的建立，对附子临床的安全使用至关重要。本文对近几年附子相关的毒理学研究报道进行归纳总结，并从甘草、人参、干姜、大黄等单味药配伍的角度对其减毒增效的作用进行综述。1 附子的有效成分及毒性成分附子中含有生物碱、黄酮、多糖、有机酸、有机碱、蛋白质、醇胺等多种成分［5］。生物碱类特别是二萜类生物碱具有显著的药理活性。二萜类生物碱可分为双酯型、单酯型及醇胺型生物碱三种［6］。单酯型生物碱毒性较弱，仅为双酯型生物碱的1/100～1/200［7］；而醇胺型生物碱活性较弱，毒性甚微，仅是双酯型生物碱的1/2 000［6］。故临床中常以毒性最大的双酯型生物碱作为其毒性评价的指标。双酯型生物碱包括乌头碱、次乌头碱、中乌头碱、新乌头碱、塔拉弟胺等［8］。乌头碱、新乌头碱、次乌头碱的小鼠LD50分别为1.8、1.9 和5.8 mg/kg。乌头碱人口服0.2 mg 可出现中毒症状，口服3～4 mg、肌内注射0.2～0.3 mg 即能致死［9］，附子饮片人服用的中毒剂量为15～30 g［10］，因其毒性巨大且治疗窗窄在临床中往往限制了医师的使用，因此归纳附子的毒理研究对指导临床使用具有重要意义。2 附子毒理研究附子既可强心，也可致心脏毒性［11］；既能镇痛，又能引发神经毒性。双酯二萜类生物碱的毒性作用主要集中在心血管系统与中枢神经系统，此外，对消化系统、生殖系统、胚胎发育等也具有一定毒性 对心血管系统毒性 附子作为“回阳救逆第一品［12］”，其性热味辛甘、峻烈迅捷，能够上助心阳、中温脾阳、下补肾阳，具有补火助阳、散寒止痛、益气固脱、回阳救逆的功效，后世用其治疗亡阳欲脱、寒湿痹痛等危重急证［13］，被誉为“温里之君药”、“阳虚诸证及寒凝痛证之要药［14］”，可起回生救死之奇效。具有显著的强心和抗心律失常的作用，已在鼠、兔、蟾蜍、猫以及狗等多种动物模型中得到证实［15］。附子对心律的作用与其所含的生物碱的类型有关，具有双重性。去甲乌药碱等苄基异喹啉类生物碱具有抗心律失常的作用，而乌头碱、次乌头碱等双酯型生物碱则可诱发心律失常［16，17］。双酯型生物碱的结构与毒性大小密切相关，研究表明乌头碱C-14 位苯甲酰基和C-8 位乙酰基是致心律失常的主要基团，其毒性的强弱与这两个基团的水解情况、羟基数目及位置相关。众所周知，乌头碱可通过增加钠离子内流和延长去极化，建立不同类型室性心动过速动物模型。乌头碱引发的心脏毒性机理为：乌头碱具有类异丙肾上腺素样作用，可直接作用于心肌，增加异位起搏点的兴奋性，促进心肌细胞Na+内流，加速心肌细胞膜电位去极化，缩短心肌不应期而引起多型性的心律失常，如单源或多源性早搏、室性心动过速、阵发性或扭转型室速；其次是兴奋心脏迷走神经，降低窦房结自律性，从而出现传导阻滞、窦性心动过缓、交界性心律等。此外，乌头碱产生直接致心律失常和介导心脏毒性激活的间接向心效应，P-P 间期随乌头碱剂量增加而延长，房颤持续时间随乌头碱剂量增加而减少，尽管心脏活动受到乌头碱诱导，但不影响P-Q 间期持续时间［18］。有研究表明，大鼠在长期口服较高剂量的附子提取物后，血清生物标记物显示心脏功能出现障碍，表现为心肌坏死和血管扩张等［19］。此外，次乌头碱可骤降心肌细胞的搏动频率，致使心肌细胞膜受损甚至细胞死亡；新乌头碱可缩短豚鼠离体乳头肌的动作电位时程，导致心率失常；去甲乌药碱在浓度大于1 μmol/L 时，可引起心肌细胞不节律地收缩，从而产生毒性［20］。有研究表明，乌头碱引起的电解偶联心肌细胞间的心律失常与缝隙连接蛋白43（Cx43）去磷酸化相关。Cx43 是心血管系统中一种重要的磷酸化蛋白，可在体内和体外通过缺血、缺氧、葡萄糖或ATP 耗竭诱导产生，协调细胞间通讯并传输小于1 000 Da 的分子，包括离子、氨基酸、核苷酸、第二信使，以及其他代谢物，可选择性地从一个细胞传递到另一个细胞。乌头碱可改变Cx43 的磷酸化状态，使调节蛋白激酶失活或蛋白磷酸酶活化，从而引起电解偶联心肌细胞间的心律失常的发生［21］。此外，另有研究建立了2 型-ryanodine 受体（RyR2）基因敲除心肌细胞的模型，并阐明RyR2 在乌头碱诱发心律失常中的作用。在心肌细胞中，Ca2+释放量与RyR2敏感性密切相关，乌头碱诱导心肌细胞中RyR2 mRNA蛋白质的表达水平上调，可能导致Ca2+通道功能缺陷、细胞内钙离子信号异常而引起心动过速或心律失常［22］ 对神经系统的毒性 附子的神经毒性包括中枢神经系统和周围神经系统两个方面［23］。附子对中枢神经、感觉神经具有先兴奋后麻痹作用，出现严重的神经功能紊乱，此外乌头碱通过对无髓鞘和较细神经纤维的直接或间接作用，阻滞神经冲动的发生和传导，导致呼吸麻痹或中枢抑制、死亡；对周围神经系统的损伤表现出各种神经系统症状：颜面及四肢神经末梢麻痹、后触觉消失、肌肉僵硬、肢体活动受限等。由于血脑屏障和其他生理屏障等作用，附子对周围神经系统的毒性可能比中枢神经系统更大。附子神经毒性与神经递质、离子通道、能量代谢、信号转导等密切相关，乌头碱通过抑制Na+-K+-ATP 酶的活性，引起细胞Ca2+超载、引发离子通道门控系统及生物电位的改变，影响神经递质释放，致使细胞形态功能受损。临床实验表明：2%乌头碱作用于大鼠大脑皮质神经元细胞，30 s 后细胞活力显著下降，20 min 后细胞几近全数死亡，神经细胞内糖原含量下降、线粒体扩张、染色质破坏，儿茶酚胺、乙酰胆碱、阿片肽等物质显著增加，可见乌头碱对于神经元细胞具有较强的细胞毒作用。乌头引起的多巴胺过量释放，在无法控制的震颤和运动障碍等典型的神经毒性综合征中起决定性作用。有研究使用乌头碱作用于具有神经元特性的PC12 细胞，发现PC12 细胞的增殖被抑制，并且出现细胞凋亡、死亡。乌头在体外均能迅速触发多巴胺在体内的释放，过量的多巴胺引起过量氧化应激和神经元功能障碍、诱导神经元凋亡。氧化应激通常被定义为氧化还原失衡的一种状态，表现为氧化剂的过量形成和/或抗氧化酶的缺陷。在生理状态下，活性氧和其他自由基的新陈代谢产物不能使组织受到损伤，因为其毒性可以被超氧化物歧化酶（SOD）等解除。然而，在病理状态下，过量的多巴胺会导致活性氧的产生无法有效清除，最终导致神经元死亡［24］ 消化系统毒性 附子对与胃肠运动功能关系密切的Cajal 间质细胞具有细胞毒作用。研究发现，0.1%乌头碱作用于小鼠结肠Cajal 细胞，30 min 后细胞间连接被完全断裂，180 min 时细胞结构破坏，胞内Na+-K+-ATP 酶活性受抑制，Na+、K+、Ca2+、糖原含量减少，MDA 含量显著增加，显示出明显细胞毒作 生殖毒性 乌头碱的浓度大于5×102ng/ml 时，可抑制大鼠黄体细胞、睾丸支持细胞的增殖和乳酸、激素的分泌［25］，而此类物质对精子的发育过程起着重要的调控作用，因此高浓度的乌头碱呈现出显著的生殖毒性。研究表明，通过对大鼠连续30 d 给予附子提取物后，观察所产生的生殖毒性的反应，结果表明对大鼠产生较大影响，如动情周期紊乱、发情后期缩短，脏器指数下降等；附子提取物对生殖毒性作用可能与其导致孕酮（P）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）等成分含量下降密切相关［26］ 胚胎毒性 乌头碱对胚胎具有直接毒性。乌头碱对体外培养大鼠胚胎生长发育影响的结果表明［27］，当乌头碱浓度高于5 μg/ml 时，大鼠的卵黄囊直径、头长、体节数和胚胎干重等指标值减低，心脏、听觉器官等形态分化被抑制；当高于20 μg/ml 时，除了心脏及听觉器官外，卵黄囊循环、神经系统、视觉系统、鳃弓等形态分化指标评分都显著性降低，可见乌头碱对大鼠胚胎的形态分化和生长发育具有一定的抑制作用。有研究采用全胚胎培养法观察乌头碱对大鼠胚胎器官发生关键期的影响。将各组在妊娠第9.5 d 分离的胚胎暴露于0、1、2.5、5 和10 μg/ml 乌头碱溶液中，并在48 h 培养期结束时对其生长和分化进行评分。结果显示2.5 μg/ml 乌头碱对胚胎发育有不利影响，表现为冠臀长和头长减少，体节数减少，形态评分降低。乌头碱浓度＞2.5 μg/ml 不仅抑制生长发育，还可致使大鼠胚胎形态发育不全，如心脏和大脑畸形。当乌头碱浓度增加到5 μg/ml，可引起严重的畸形，包括心脏缺陷（产生未分离的心导管和膨胀的心包腔）、不规则的体节和脑畸形（如狭窄脑泡）。以上研究表明，乌头碱在大鼠器官发生期具有直接的胚胎毒性和抑制其形态发育的作用。此外，乌头碱能促进Na+通道开放，诱导静息膜电位去极化，从而严重影响神经、心脏和其他组织，最后干扰正常大鼠胚胎组织的发育［28］ 肝肾毒性 乌头碱还具有肝脏及肾脏毒性。通过代谢组学的研究方法表明乌头碱、次乌头碱、新乌头碱在对大鼠作用的24 h 内，可干扰肾小管功能［29］；此外，乌头碱可诱导大鼠肝细胞和肾小管上皮细胞的变性和凋亡。3 增效减毒的配伍研究附子的常规使用量与中毒量相近，降低毒性和增强疗效是保证临床用药安全的关键。毒性中药常见的减毒方法有三种：一是炮制；二是严格控制用法用量；三是辨证配伍。现从配伍的角度对其增效减毒的作用进行综述。《神农本草经集注》中记载“俗方每用附子，皆须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒故也”。《伤寒杂病论》中亦提及：“附子多配伍生姜、甘草、人参或干姜、大黄”以减轻其毒性。可见附子峻烈之毒须用甘缓之药而减之，深入单味药增效减毒配伍的研究，是增强药效的常用手段，更是其减毒的重要途?甘草 张景岳在《景岳全书》中记载：“附子性悍，独任为难，比得大甘之品，皆足以制其刚而济其勇，死无往而不利矣。”可见甘草味至甘，具中和之性，善调补之功，可缓附子性之急、毒之烈，得之而解其毒 减毒作用 现代药理学表明，甘草主要含三萜皂苷类（甘草甜素和甘草次酸）和黄酮类成分。甘草甜素即甘草酸，可水解生成一分子甘草次酸和两分子葡萄糖醛酸。在甘草与附子共煎液中，随着甘草剂量的增加，乌头碱的含量逐渐减少，二者的含量呈反比，可见甘草剂量大小与附子毒性效应具有密切关系，表现为以下两方面：①减少肌体对乌头类生物碱的吸收：甘草中的甘草酸、甘草次酸等可与乌头类生物碱相中和，甘草中的黄酮类化合物也可与乌头类生物碱结合形成沉淀，二者皆可延缓或减少乌头碱等有毒生物碱的吸收；②对毒性作用的拮抗效应：胃肠道内甘草酸可转化为甘草次酸及黄酮类化合物，其被肌体吸收后，甘草黄酮含有多个羟基，显酸性，能与附子中的生物碱结合，形成酯型生物碱沉淀，可降低乌头中毒性生物碱的含量，从而明显拮抗乌头碱所引发的心律失常［30］ 增效作用 甘草可增强附子的强心作用。附子生物碱与甘草三萜皂苷、甘草黄酮等有效成分配伍后，可明显增强离体蛙心的强心作用，比单独使用附子生物碱作用显著［31］ 人参3.2.1 减毒作用 人参与附子配伍配比为0.5 ∶1 时，对附子所致的心肌细胞的毒性具有抑制作用［32］，与对照组相比较，心肌细胞自发搏动频率、丙二醛（MDA）含量显著降低（P＜0.05），超氧化物歧化酶（SOD）活性、Bcl-2 蛋白表达和Bcl-2 mRNA 表达显著升高（P＜0. 增效作用 现代药理学表明，人参的主要活性成分人参皂苷可改善心肌代谢、保护心肌结构、增强心脏收缩力［33］。附子与人参水煎液以1∶2 配伍后，其强心作用显著优于附子水煎液单独使用组，二者配伍后，可改善大鼠相关血流动力学指标［34］；配伍后还可通过提高心肌舒缩功能，反馈调节急性心衰大鼠血浆中氨基末端脑钠肽前体（NT-ProBNP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及心房利钠肽（ANP）的含量，从而更好地达到回阳救逆，缓解心衰等作用［35］ 干姜3.3.1 减毒作用 干姜素有“温中回阳第一要药”之称，其主要成分姜辣素对乌头碱的毒性具有制约和解的功效。其与附子的共煎液中，与其单独煎煮相对比，不仅减少乌头碱等毒性成分的含量，并可发挥拮抗乌头碱所引发的心脏毒性的作用［36］ 增效作用 干姜与附子配伍后，可极著加大冠脉血流量，显著增加心肌超氧化物歧化酶（SOD）的活性、减少丙二醛（MDA）的含量［37］，减少心肌能量需求并促进肾上腺素释放，血浆中的肾上腺素水平升高以达到回阳救逆的目的。有研究表明，干姜可通过增强模式菌的能量代谢水平，调节阳虚心衰动物模型细胞线粒体胞内Ca2+浓度变化，从而提升线粒体能量代谢功能，促进附子的“大热”之性［38］，充分印证了“附子无干姜不热”存在的客观性 大黄3.4.1 减毒作用 研究表明，通过对小鼠进行附子及附子配伍大黄灌胃给药平行急性毒性实验比较得出，单用附子后出现室性早搏、室性心动过速等心律失常的症状，附子配伍大黄后，心律失常的发生率随着大黄用量的增大而减小，其减毒作用具有剂量依赖性。随着大黄配伍比例的增高，大黄对附子心脏心律失常抑制率逐渐增大，附子配伍大黄后主要乌头类生物碱成分含量降低［39］ 增效作用 对《金匾要略》代表方“大黄附子汤”的研究发现，两药配伍后较之分别单用前，可显著缩短寒积便秘小鼠的排便时间，增多排便量，并且具有增强其肠蠕动的作用［40］。此外，附子分别与防风、黄芪、远志、白芍配伍后，可不同程度地提高附子的半数致死量（LD50）和心脏的半数中毒剂量（TD50），减毒效果与药物配伍比例相关。可见，通过恰当的配伍，能显著地降低附子的毒性甚至更好地发挥功效。4 总结与展望附子毒性作用遍及全身各个系统，与三种主要有毒成分乌头碱、次乌头碱、新乌头碱等含量密切相关，其吸收、分布、代谢和排泄将决定附子对细胞的直接或间接损伤作用。在今后的研究中，可进一步展开对双酯型生物碱主要毒性成分在血浆中的浓度监测，双酯型生物碱的毒性和毒代动力学的相关性研究将有助于了解其毒性机制及临床安全性评估，是预防潜在的心脏毒性、神经毒性发生的有效手段。中药对附子配伍减毒的物质基础并非单一组分，减毒机制或拮抗附子毒性效应也很复杂，配伍后不仅在相互作用的环节中发生各种变化，还会对毒性成分的吸收、分布、体内代谢及排泄过程产生影响。附子与甘草、人参、干姜等中药配伍后，通过对心功能、离子通道、血流动力学等途径的调节，可起到解毒强心、回阳救逆等功效。中药的毒与效是客观存在的，既是矛盾的，却又是统一的。尤其在疗效显著的大毒中药中，在恰当的配伍条件下，可能发挥出完全不同的成分转变及生物学效应，从而实现毒向效的转化。建立更为全面、客观、高效、实用的附子配伍控毒体系，才能使最有用亦最难用的附子更好地服务于临床。参考文献1 冯群，李晓宇，栾永福，等.附子水提物单次给药对小鼠心脏“量-时-毒”关系研究［J］. 中国中药杂志，2015，40（5）： 李红念，梅全喜，郭文贤《.肘后备急方》中附子的应用探讨［J］. 中药材，2016，39（1）： 戴维，黄晶，王涛，等.江油道地产区附子施肥配比研究［J］. 中药材，2019，42（2）： 陈丹丹，邓广海，沈玉巧，等.广东省中医院含附子饮片的处方分析［J］.中药材，2019，42（2）： 唐梅，赵立春，徐敏，等.附子化学成分和药理作用研究进展［J］. 广西植物，2017，37（12）： 韩天娇，宋凤瑞，刘忠英，等.附子配伍过程中二萜类生物碱在Caco-2 小肠吸收细胞模型中吸收转运的UPLC/MS 研究［J］. 化学学报，2011，69（15）： 雷崎方，斯建勇. 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文章来源：《生态毒理学报》 网址: http://www.stdlxbzz.cn/qikandaodu/2021/0111/487.html