附子毒理及减毒增效配伍的研究进展(3)

2.6 肝肾毒性 乌头碱还具有肝脏及肾脏毒性。通过代谢组学的研究方法表明乌头碱、次乌头碱、新乌头碱在对大鼠作用的24 h 内，可干扰肾小管功能［29］；此外，乌头碱可诱导大鼠肝细胞和肾小管上皮细胞的变性和凋亡。

3 增效减毒的配伍研究

附子的常规使用量与中毒量相近，降低毒性和增强疗效是保证临床用药安全的关键。毒性中药常见的减毒方法有三种：一是炮制；二是严格控制用法用量；三是辨证配伍。现从配伍的角度对其增效减毒的作用进行综述。

《神农本草经集注》中记载“俗方每用附子，皆须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒故也”。《伤寒杂病论》中亦提及：“附子多配伍生姜、甘草、人参或干姜、大黄”以减轻其毒性。可见附子峻烈之毒须用甘缓之药而减之，深入单味药增效减毒配伍的研究，是增强药效的常用手段，更是其减毒的重要途径。

3.1 甘草 张景岳在《景岳全书》中记载：“附子性悍，独任为难，比得大甘之品，皆足以制其刚而济其勇，死无往而不利矣。”可见甘草味至甘，具中和之性，善调补之功，可缓附子性之急、毒之烈，得之而解其毒。

3.1.1 减毒作用 现代药理学表明，甘草主要含三萜皂苷类（甘草甜素和甘草次酸）和黄酮类成分。甘草甜素即甘草酸，可水解生成一分子甘草次酸和两分子葡萄糖醛酸。在甘草与附子共煎液中，随着甘草剂量的增加，乌头碱的含量逐渐减少，二者的含量呈反比，可见甘草剂量大小与附子毒性效应具有密切关系，表现为以下两方面：①减少肌体对乌头类生物碱的吸收：甘草中的甘草酸、甘草次酸等可与乌头类生物碱相中和，甘草中的黄酮类化合物也可与乌头类生物碱结合形成沉淀，二者皆可延缓或减少乌头碱等有毒生物碱的吸收；②对毒性作用的拮抗效应：胃肠道内甘草酸可转化为甘草次酸及黄酮类化合物，其被肌体吸收后，甘草黄酮含有多个羟基，显酸性，能与附子中的生物碱结合，形成酯型生物碱沉淀，可降低乌头中毒性生物碱的含量，从而明显拮抗乌头碱所引发的心律失常［30］。

3.1.2 增效作用 甘草可增强附子的强心作用。附子生物碱与甘草三萜皂苷、甘草黄酮等有效成分配伍后，可明显增强离体蛙心的强心作用，比单独使用附子生物碱作用显著［31］。

3.2 人参

3.2.1 减毒作用 人参与附子配伍配比为0.5 ∶1 时，对附子所致的心肌细胞的毒性具有抑制作用［32］，与对照组相比较，心肌细胞自发搏动频率、丙二醛（MDA）含量显著降低（P＜0.05），超氧化物歧化酶（SOD）活性、Bcl-2 蛋白表达和Bcl-2 mRNA 表达显著升高（P＜0.05）。

3.2.2 增效作用 现代药理学表明，人参的主要活性成分人参皂苷可改善心肌代谢、保护心肌结构、增强心脏收缩力［33］。附子与人参水煎液以1∶2 配伍后，其强心作用显著优于附子水煎液单独使用组，二者配伍后，可改善大鼠相关血流动力学指标［34］；配伍后还可通过提高心肌舒缩功能，反馈调节急性心衰大鼠血浆中氨基末端脑钠肽前体（NT-ProBNP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及心房利钠肽（ANP）的含量，从而更好地达到回阳救逆，缓解心衰等作用［35］。

3.3 干姜

3.3.1 减毒作用 干姜素有“温中回阳第一要药”之称，其主要成分姜辣素对乌头碱的毒性具有制约和解的功效。其与附子的共煎液中，与其单独煎煮相对比，不仅减少乌头碱等毒性成分的含量，并可发挥拮抗乌头碱所引发的心脏毒性的作用［36］。

3.3.2 增效作用 干姜与附子配伍后，可极著加大冠脉血流量，显著增加心肌超氧化物歧化酶（SOD）的活性、减少丙二醛（MDA）的含量［37］，减少心肌能量需求并促进肾上腺素释放，血浆中的肾上腺素水平升高以达到回阳救逆的目的。

有研究表明，干姜可通过增强模式菌的能量代谢水平，调节阳虚心衰动物模型细胞线粒体胞内Ca2+浓度变化，从而提升线粒体能量代谢功能，促进附子的“大热”之性［38］，充分印证了“附子无干姜不热”存在的客观性。

3.4 大黄

3.4.1 减毒作用 研究表明，通过对小鼠进行附子及附子配伍大黄灌胃给药平行急性毒性实验比较得出，单用附子后出现室性早搏、室性心动过速等心律失常的症状，附子配伍大黄后，心律失常的发生率随着大黄用量的增大而减小，其减毒作用具有剂量依赖性。随着大黄配伍比例的增高，大黄对附子心脏心律失常抑制率逐渐增大，附子配伍大黄后主要乌头类生物碱成分含量降低［39］。

文章来源：《生态毒理学报》 网址: http://www.stdlxbzz.cn/qikandaodu/2021/0111/487.html